晚期乳腺癌合并骨转移比例较高，骨相关事件（SREs）是骨转移的常见并发症，对患者生活质量具有严重负面影响，需要积极应用骨改良药物进行预防控制。“中国肿瘤患者SREs防治，临床规范诊疗经验交流活动”在此背景下应运而生，借助乳腺癌骨转移SREs防治优秀案例，以期为众多肿瘤临床工作者提供规范化的用药借鉴。 本病例由复旦大学附属肿瘤医院李婷医生提供，该病例患者接受地舒单抗治疗后，骨质迅速改善，疼痛持续缓解，且患者耐受性良好。 患者为62岁女性。 现病史： 2010.11.5患者因“右乳肿块”外院行右乳肿块切除术+右乳改良根治术，术后病理：（右乳）浸润性导管癌，肿瘤大小3*2.5*2.5cm，III级，（右乳）残腔未见癌残留，乳头及基底切缘未见癌累及，腋窝淋巴结（1/20），另送检胸小肌组织未见癌累及，送检第III组淋巴结（1/7），ER（60%+-++) ，PR （40%+），HER2（-），Ki-67（30%+）。 2019.8患者右侧胸壁隐痛，PET-CT提示右乳癌术后改变，右侧胸膜多发转移，邻近右肺中叶结节伴FDG代谢增高，考虑转移可能，右肺韧带淋巴结转移可能，右肺第4、8肋骨，右侧骼骨骨转移瘤，两肺下叶小结节，FDG代谢未见异常，转移待排。 2019.9.3中山医院行第4肋骨穿刺，病理:骨小梁间少量异型上皮巢，伴大量坏死，考虑乳腺癌转移（小叶癌不除外），ER （-），PR（-），HER2（-），Ki-67（40%+），PD-1（肿瘤-/间质-），PD-L1（肿瘤-/间质-）。 2019.9.10外院行CT定位下肺穿刺，病理:见低分化癌组织，ER（-），PR（-），HER2（-），Ki-67（40%+），TTF-1（-），PD-1（-），PD-L1（+）。基因检测（肺穿刺标本）∶BRCA1/2（-），PIK3CA突变。 既往史：1988年外院行胆囊切除术。 个人史及家族史：患者母亲因“肺癌”已过世。 东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分。 临床诊断：右侧乳腺癌术后（pT2N1M0，IIB期），肺、胸膜、骨、淋巴结转移（pTxNxM1，IV期）。 2010.11.5在中山医院行右乳癌根治术，术后行辅助化疗6次（具体不详），末次治疗时间2011.3.2。2011.4行放疗25次（放疗剂量、放疗范围不详）。放疗后予依西美坦内分泌治疗至2019.9。 2019.9.7-9.9起口服卡培他滨（2000mg bid）d1-3，后停服。 2019.9.11-2019.11.12行C1-4周期ABX 300mg q3w化疗（C4周期2019.11.13联合帕博利珠单抗200mg免疫治疗1程）。 2019.12.3、12.24行C5、C6周期ABX+阿替利珠单抗方案治疗，具体：ABX 400mg d1+阿替利珠单抗1200mgd0，q3w，末次化疗后未出现明显骨髓抑制，C2、C4、C6后病情评估疾病稳定率（SD）。 期间联合唑来膦酸骨修复治疗，末次使用时间为2019.11.7。 2020.8（200mg/28天）地舒单抗使用至今。 2020.10接受艾立布林。 柳暗花明——多发骨转移，地舒单抗治疗5月余，骨转移灶明显改善 2019.12.5MRI示：胸椎序列曲度无明显异常，T5及T10椎体异常，T1低信号，T2高信号，强化弥明显，余椎体及附件未见骨质破坏，各椎间隙不窄，各椎间盘形态信号未见异常，未见神经根受压。椎管无狭窄，脊椎形态及信号未见异常。周围未见软组织异常改变，T5及T10骨转移（图1）。 图1. 2019.12.5 MRI影像 2020.10.16 CT影像对比2020.07.17示：右乳术后，局部胸壁及乳腺情况请结合专项检查，右肺胸膜下斑片，团片影较前明显，右肺肺大疱，两肺数枚微小结节，较前相仿，右侧内乳区密实影较前相仿，所见各支气管腔通畅，两肺门及纵膈小淋巴结，右侧斜裂局部增厚，胸腔内无积液。右侧部分肋骨及胸椎局灶性骨质密度异常，部分范围较前略大，附见肝脏低密度影，左侧肾上腺略粗。 右乳术后，右肺胸膜下团片影较前明显，治疗后改变可能，两肺数枚微小结节较前相仿；右侧内乳区密实影较前相仿；右侧斜裂局部增厚较前相仿，右侧部分肋骨及胸椎多发转移（图2）。 图2. 2020.07.17影像（左）和2020.10.16 CT影像（右） 2020.10.20MR影像对比2020.7.29示：胸椎序列曲度无明显异常，T5及T10椎体信号异常同前，T1低信号，T2高信号，强化明显，T12椎体、L1右侧附件异常信号，信号改变相似，各锥间隙不窄，各锥间盘形态信号未见异常，未见T5及T10骨转移同前，T12椎体、L1右侧附件转移可能。 图3. 2020.7.29MR影像（左）和2020.10.20MR影像（右） 2020.8.4全身骨显像清晰，脊椎放射性摄取分布不均；左肩胛骨、两侧多根肋骨（右侧为甚）放射性摄取增高，胸骨、骨盆及四肢骨放射性分布未见明显异常。全身多发骨转移可能。 2021.1.12全身骨显像清晰，对比前片（2020.8.4），原左肩胛骨放射性摄取增高，程度及范围基本同前：原脊柱放射性分布不均基本同前；原两侧多根肋骨病灶，放射性摄取程度及范围较前减小；头颅骨、胸骨、骨盆及四肢骨放射性分布未见明显异常。左肩胛骨，脊柱病灶同前相仿，两侧肋骨病灶较前好转。 图4. 2020.8.4全身骨显像（左）和2021.1.12全身骨显像（右） 渐入佳境——地舒单抗使用期间，疼痛持续缓解 因为患者一直在门诊接受地舒单抗治疗，没有住院，所以没有病房系统的疼痛评分，但患者自述地舒单抗治疗期间较前无疼痛加重。 峰回路转——地舒单抗使用期间，ALP恢复正常 2020.7.17碱性磷酸酶（ALP）为147.5U/L（参考范围：50-135 U/L），2021.1.12为81.8U/L（参考范围：38-126U/L），即说明患者使用地舒单抗后，ALP水平恢复正常。 乳腺癌骨转移的治疗目标为预防和治疗SREs、缓解疼痛、改善生活质量及延长生存期，应通过全身抗肿瘤治疗、外科治疗、骨靶向药物等手段对患者进行个体化综合治疗。 2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）《肿瘤患者骨健康指南》中指出，肿瘤骨转移的治疗中，骨靶向药物的应用应遵循“早期起始、贯穿全程”的原则。患者接受地舒单抗治疗后，骨质迅速改善，显示出地舒单抗迅速、显著的临床疗效，同时患者耐受性良好。由此可见，地舒单抗早期应用于肿瘤骨转移患者可以起到明显的疗效。地舒单抗通过皮下注射方式给药，临床给药便携，且无需监测肾功能，对于乳腺癌骨转移SREs的防治，可优选地舒单抗，早期、全程使用地舒单抗可获益更多。 对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位。骨痛、高钙血症、病理性骨折等SREs是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者生活质量。因此，预防乳腺癌骨转移SREs相当重要。2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》[1]中指出乳腺癌骨转移治疗应以全身治疗为主，骨改良药物（双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[2]在骨改良药物推荐中，将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，证据级别从1B调整为1A，能获得指南高级别的推荐是基于地舒单抗在预防SREs 上的显著疗效。 有证据表明与唑来膦酸相比，地舒单抗显著降低晚期乳腺癌患者首次出现SREs的风险18%，降低首次及随后出现SREs的风险23%[3]。此外，对生活质量的改善，地舒单抗显著优于唑来膦酸[4]。这说明在预防乳腺癌骨转移SREs方面 ，地舒单抗相比唑来膦酸可能是更好的选择。 但是考虑到药物可及性的问题（2020.11.20，地舒单抗预防实体瘤骨转移SREs适应证在国内获批），本例患者骨转移诊断初期（2019.9.3）使用唑来膦酸，但是用药期间并未明显地改善骨转移相关症状。后来换用地舒单抗（2020.8），治疗5个月余，影像学评估骨转移症状改善明显（2021.1.12全身骨显像示：左肩胛骨，脊柱病灶同前相仿，两侧肋骨病灶较用药前好转）。治疗期间疼痛评分较前无加重，并且碱性磷酸酶恢复到正常水平，充分验证了地舒单抗作为新型骨改良药物的强效实力。 目前地舒单抗作为骨改良药物的适应证已经在国内获批上市，并且纳入国家医保目录，极大程度降低了患者的经济负担。此外，相比双膦酸盐类（静脉注射）传统骨改良药物，地舒单抗的使用更加便捷（皮下注射），且不通过肾脏清除，对肾脏不会造成额外负担。综上，地舒单抗对于预防乳腺癌骨转移SREs极具应用前景。 病例简介
治疗经过
骨转移治疗相关评估
病例总结及思考
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